İntrakraniyal anevrizmalar (İA); beyindeki intrakraniyal arter duvarının bir defekt, hastalık veya hasara bağlı olarak geri dönüşümsüz anormal fokal dilatasyonudur. Birçok genetik ve çevresel risk faktörlerinden kaynaklanan sebepler nedeniyle toplumun %2-5‟ini etkileyen IA‟lar, travmatik olmayan subaraknoid kanamaların (SAK) yaklaşık %80-85‟inden sorumludur. Sigara, alkol kullanımı, hipertansiyon, diyabet gibi risk faktörlerinin yanı sıra tek yumurta ikizleri, ailesel genetik analizler ve popülasyon temelli genetik epidemiyoloji çalışmaları, genetik faktörlerin SAK ve İA patogenezinde oldukça önemli bir role sahip olduğunu göstermektedir. Günümüze kadar yapılan çalışmalar; ailesel İA olguları nedeniyle genetik yatkınlığın araştırılması yönündedir. Hastalık başlangıç yaşının ailesel İA‟ da daha erken olduğu, anevrizma rüptürüne bağlı SAK olasılıklarının ise toplumdan 7 kat daha fazla olduğu çalışmalarla ortaya konmuştur. Ailesel olarak görülmeleri İA‟ların ve rüptür gelişiminin genetik faktörlerden etkilenebileceğini göstermektedir. Yapılan çalışmalar İA‟nın multigenik olduğu yönündeki kanıtları destekler niteliktedir. Günümüzde İA‟nın tedavisinde en önemli zorluk anevrizmanın rüptürüdür. İntrakraniyal anevrizma rüptürü sonrası gelişen SAK morbidite ve mortalitesi oldukça yüksek bir durumdur. Bu nedenle anevrizmaların oluşumu ve rüptür riski ile ilişkili biyobelirteçlerin belirlenmesi moleküler patolojinin anlaşılması ve tedavi açısından büyük öneme sahiptir. Çalışmalarda rüptüre olan ve olmayan İA hastalarında kopya sayısı değişiklikleri (KSD) saptanmış ve KSD‟ ler ile SAK riski arasındaki ilişki araştırılmıştır. Ancak bu konuda veriler yetersiz kalmaktadır. Çalışmamızda; rüptüre olan ve rüptüre olmayan İA‟ lı hastalarda mikrodizin yöntemi ile KSD‟ lerin belirlenmesi, tespit edilen KSD‟ ler ile SAK arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Bu doğrultuda yirmi dört rüptüre ve yirmi dört unrüptüre olmak üzere toplamda kırk sekiz İA‟ lı hasta ve konfirmasyon amacıyla İA öyküsü bulunmayan, sağlıklı 8 kontrol olgusu çalışmamıza dahil edilmiş olup, hastaların kan örneklerinden izole edilen DNA örneklerinden mikrodizin yöntemi ile KSD‟ ler analiz edilmiştir. Çalışmamız sonucunda kanamış ve kanamamış olmak üzere tüm olgularımızda toplamda yüz otuz bir KSD saptanmıştır. Saptanan KSD‟ lerden birden fazla olguda iv ortak olarak saptananlar değerlendirmeye alınmıştır. Kanamış İA‟ lı olgularda birden fazla olguda saptanan KSD‟ ler; MSX1, SHH, GNAS, PPP2R3B ve TWIST1 genlerini içeren kromozomal lokusta kazanç ve GDI1 genini içeren kromozomal lokusta kaybı içermektedir. Kanamamış İA‟ lı olgularda birden fazla olguda saptanan KSD‟ ler; MSX1, SHH, GNAS genlerini içeren kromozomal lokusta kazanç, GDI1 ve NR2F2 genlerini içeren kromozomal lokusta kaybı içermektedir. Saptanan KSD bölgelerinin içerdikleri genler; DECIPHER, OMIM, DGV ve PubMed veritabanları kullanılarak incelenmiş ve İA ile doğrudan ilişkileri kurulamamış ancak literatür ile uyumlu lokuslar saptanmıştır. Ayrıca literatür verileri ile TWIST1 geni ve H19 polimorfik varyantının İA patogenezinde ilişkisi olabileceği saptanmıştır. İA patogenezinin anlaşılması için daha fazla veriye ve dolayısıyla olgu sayısı daha fazla olan yeni çalışmalara ihtiyaç duyulduğu sonucuna varılmıştır
Intracranial aneurysms (IA) are irreversible abnormal focal dilatation of the intracranial artery wall in the brain due to a defect, disease or damage. IAs that affect 2-5% of population due to reasons arising from many genetic and environmental risk factors, are responsible for approximately 80-85% of non-traumatic subarachnoid hemorrhages (SAH). In addition to risk factors such as smoking, alcohol use, hypertension, and diabetes, identical twins, familial genetic analyzes and population-based genetic epidemiology studies show that genetic factors play a very important role in the pathogenesis of SAH and IA. Studies conducted to date have been directed to the investigation of genetic predisposition due to familial IA cases. Studies have shown that the age of disease onset is earlier in familial IA, and the probability of SAH due to aneurysm rupture is 7 times higher than that of the population. Their familial appearance indicates that IAs and rupture development can be affected by genetic factors. Studies conducted support the evidence that IA is multigenic. Today, the most important risk in the treatment of IA is rupture of the aneurysm. SAH that develops after IA rupture is a situation with high morbidity and mortality. Therefore, determining the biomarkers associated with the formation of aneurysms and the risk of rupture is of great importance in terms of understanding molecular pathology and treatment. For these reasons, every study on this subject gains value. Clarification of genetic factors will lead to the determination of treatment strategies targeting pathophysiological processes, and risk assessments of presymptomatic individuals in the family can also be made. In the studies, copy number differences (CSD) were determined in IA patients with and without rupture and the relationship between CSDs and SAH risk was investigated. However, data on this subject are still insufficient.
In our study; it was aimed to determine the CNVs in patients with ruptured and unruptured IA by microarray method, and to evaluate the relationship between detected CNVs and SAH clinics. Accordingly, a total of 48 IA patients including 24 ruptured and 24 unruptured, and 8 healthy control individuals without a history of IA
vi
for evaluation of detected CNVs were included into the study, and CNVs were analyzed by microarray method from DNA samples isolated from the blood samples of the patients and controls.
As a result of our study, a total of 131 CNVs was detected in all ruptured and unruptured IA cases. The CNVs detected in more than a case were taken into consideration. The gains in the MSX1, SHH, GNAS, PPP2R3B and TWIST1 genes were revealed in the patients with SAH whereas only the GDI1 gene deletion was seen in this group. CNVs detected in more than one case in patients with non-bleeding IA include gain in chromosomal loci containing MSX1, SHH and GNAS genes, and loss in loci containing GDI1 and NR2F2 genes.
The genes localized on the detected CNV regions were examined using the DECIPHER, OMIM, DGV and PubMed databases. Although the detected variants could not be directly related to IA, but loci were found in accordance with the literature. Literature data indicate that TWIST1 gene and H19 polymorphic variant may be related in IA pathogenesis, and our findings are consistent with the literature. It was concluded that more data and thus new studies with more cases are needed to understand the pathogenesis of IA
