Kolorektal kanser (KRK), tüm dünyada kansere bağlı morbidite ve
mortalitenin önemli bir kısmını oluşturmaktadır. KRK tedavisinde cerrahinin
yanı sıra hücre içinde kanser oluşumu ve/veya tedavisi üzerine etkili
olabilecek yöntemlerin geliştirilmesi amacıyla pek çok moleküler çalışma
yapılmaktadır. Bunun için öncelikle kolorektal kanser gelişimine neden olan
hücre içi sinyal yolaklarının araştırılması gereklidir. KRK' da rol oynayan
önemli hücre içi yolaklardan biri de Notch sinyalizasyon yolağıdır. Notch;
proliferasyon, farklılaşma ve apoptosis arasındaki dengeyi düzenlemede
önemli bir role sahiptir. Notch sinyalizasyonu tarafından düzenlenen bu
süreçlerin bozulması ile kolon kanseri geliştiği ancak Notch sinyalizasyonun
inaktivasyonu ile tümör büyümesinin inhibe edildiği bilinmektedir.
Proinflamatuar sitokinlerden biri olan IL-1 ailesi KRK gelişiminin olduğu
bölgelerde artış göstererek, karsinogenezis sürecini, tümör büyümesini ve
VEGF ekspresyonunu artırarak tümör angiogenezisini uyarmaktadır. IL-1
sinyalizasyonu inhibe ederek yapılan çalışmalarda tümör angiogenezisinin
gerilediği gösterilmiştir. IL-1 ve önemli bir adipokin olan leptin arasındaki
ilişki; obezite, inflamasyon, anjiojenezis ve kanser gelişiminde önemlidir. Son
yıllarda yapılan çalışmalar, leptinin sadece enerji metabolizması ile değil aynı
zamanda angiojenezis, proliferasyon ve inflamasyonla da ilişkili olduğunu
göstermiştir. Kolon hücrelerinde, adipokinlerin mitojen gibi davrandığı ve
apoptozisi inhibe ederek tümör gelişimini uyardığı bilinmektedir. Meme
kanser dokusunda yapılan çalışmalarda, proliferasyon, göç ve proanjiojenik
moleküllerin ekspresyonu üzerine Notch, IL-1 ve leptin etkileşiminin (NILCO)
rol oynadığı gösterilmiştir. NILCO aracılığıyla, anjiojenezisde rol oynayan
VEGF / VEGFR2 gen ekspresyonunun artabileceği ve tümör gelişimine
katkıda bulunabileceği öne sürülmektedir. Aynı zamanda çeşitli kanser
türlerinde VEGF’ in, Notch ligand ve reseptörlerinin ekspresyonlarını
değiştirdiği bildirilmiştir. Meme kanserinde yapılan çalışmalarda leptin ile
indüklenen proliferasyonun inhibe edilmesi, VEGF / VEGFR-2, IL-1 ve Notch
düzeylerini önemli oranda azaltarak tümör büyümesini baskılamıştır. Ancak
NILCO etkileşimi ile kanser gelişimi arasındaki ilişkiye yönelik kolon
v
dokusunda yapılmış kapsamlı moleküler bir çalışmaya rastlanmamıştır. Bizde
bu çalışmada, NILCO ve bununla ilişkili anjiojenik / proinflamatuar
moleküllerin kolon kanseri üzerine etkisini araştırdık. Bu amaçla, in vivo
kolon kanseri oluşturulmuş zenograft nude fare modelinde, KRK oluşumu
üzerine Notch, IL-1 ve leptin (NILCO) inhibisyonunun etkilerini, bu yolaktaki
hedef gen ve ilişkili protein ekspresyonlarını analiz ettik. Sonuçlarımıza göre;
Notch yolağı inhibitörü olan DAPT, NILCO ilişkili tüm gen ekspresyonlarını,
VEGFA ve VEGFR1 mRNA düzeylerini azaltmıştır. IL-1 yolağının inhibitörü
olan Anakinra ise VEGFR2 gen ekspresyonunu ve NILCO yolağının tüm
protein ekspresyonlarını azaltmıştır. Leptin reseptör antagonisti Allo-aca,
leptin, leptin ObR ve VEGFR2 ekspresyonunu azaltmıştır. Bu sonuçlar, DAPT
ve Anakinra’ nın zenograft KRK modelinde antianjiojenik ve antiinflamatuar
gibi davranarak NILCO yolağı inhibisyonu ile tümör gelişimini
baskılayabileceğini düşündürmüştür. Elde ettiğimiz bu sonuçlar, kolorektal
kanser oluşum mekanizmasında rol oynayan NILCO ilişkili hücre içi yolaklar
hakkında fikir verebileceği gibi bu hedef yolakların inhibisyonu ile yeni tedavi
yöntemlerini de literatüre kazandırabilecektir
Colorectal Cancer (CRC) is an important part of cancer related morbidity
and mortality in all the world. To have more success in treatment of CRC,
besides surgical treatments many molecular studies are performed for
understanding the progression of cancer. It is necessary to investigate the
intracellular signaling pathways in the development of CRC. One of the
important intracellular signaling pathways playing role in CRC is Notch
pathway. Notch has an important role in regulation of the balance of
proliferation, differentiation and apoptosis. More, it is necessary for continuity
and homeostasis if intestinal epithelium. It is known that distortion of Notch
signaling regulation causes CRC development and inactivation of Notch
signaling inhibits tumor progression.IL-1, one of the proinflamatuar sytokines,
shows an increase in CRC progression regions and triggers carcinogenesis,
tumor progression and tumor angiogenesis via increasing VEGF expression.
The studies that inhibited the IL-1 signaling showed the decrease in tumor
angiogenesis. The relation between IL-1 family and adipokine leptin is
important in obesity, inflammation, angiogenesis and cancer progression.
Novel studies showed that leptin is not only related with energy metabolism
but also related with angiogenesis, proliferation and inflammation. It is kwon
that in colon cells adipokines act like a mitogen and triggers tumor progression
by inhibiting apoptosis. It is shown that in breast cancer interaction of Notch,
IL-1 and leptin (NILCO) plays a role in proliferation, migration and expression
of proangiogenic molecules. It is projected that through NILCO, gene
expression of VEGF/VEGR2, that plays a role in angiogenesis, may increase
and may contribute to tumor progression. However VEGF regulates Notch and
its receptor expression, the expression of this ligand and its receptor found to
be increased in many types of cancer in different tissues. The studies
performed in breast cancer showed that the inhibition of proliferation induced
by leptin, decreased the tumor progression by increasing VEGF/VEGFR-2, IL 1 and Notch levels. Although there is no comprehensive molecular study in
colon tissue about the correlation between tumor progression and NILCO
contribution. For this purpose we planned to study the effect of NILCO and
ii
angiogenic/proinflamatuar molecules related to NILCO on CRC. In this study,
we will analyze the the effect of NILCO inhibition on CRC progression and
expression of genes and proteins related to this pathway in CRC model of
zenograft nude mice. According to our results; The notch pathway inhibitor,
DAPT, NILCO, was reduced all the gene expression, VEGFA and VEGFR1
reduction. Anakinra, an inhibitor of the IL-1 pathway, reduced VEGFR2 gene
expression and all protein expression of the NILCO pathway. Allo-aca, the
leptin receptor antagonist; leptin reduced leptin ObR and VEGFR2
expressions. This suggests that DAPT and Anakinra may suppress tumor
growth by inhibition of NILCO pathway by acting as antiangiogenic and anti inflammatory in CRC. The results of this study will give information about the
NILCO related intracellular pathways involved in the formation of colorectal
cancer and the new treatment methods with the inhibition of these target
pathways
